機械学習と人工知能が薬物発見をどのように加速しているか

Wilvarin-Liadonによる私の内部の光Mail.ruCloud Solutions



チームは、 Kevin Wuによる簡略化されたエッセイを翻訳しました。このエッセイでは、製薬およびヘルスケア業界が人工知能と機械学習ですでに達成したことと、新しいテクノロジーが医薬品の発見に役立つ時期について説明しています。すべての病気から。

進歩がないように見える理由

人生への欲求不満を次のように表現する人もいます。「これが未来なら、私のジェットパックはどこにあるの？」一見、このようなレトロな未来への憧れは、ユビキタスコンピューティング、プログラム可能なセル、そして復活した宇宙探査の時代では奇妙に思えます。しかし、一部の人にとっては、このノスタルジックな未来主義は驚くほどよく持ちこたえています。彼らは振り返ってみると奇妙に見える予測に固執し、誰も予測できなかった驚くべき現実を無視します。



深い学習のおかげで、まだ存在していない薬の特性を予測できると誰が考えたでしょうか。これは製薬業界にとって非常に重要です。



人工知能に関しては、苦情は次のように聞こえるかもしれません。「AlexNetニューラルネットワークの発明からほぼ8年が経過しました。翻訳者：2012年に、Aleksey KrizhevskyはAlexNet畳み込みニューラルネットワークの設計を発表しました。これは、ImageNetの競争に大差で勝ちました]。確かに、2010年代半ばの期待は満たされていなかったように見えるかもしれません。悲観論者の間では、AI研究の次の停滞の予測が勢いを増しています。



このエッセイの目的は、実際の薬物発見の課題における機械学習の重要な進歩について議論することです。今回はAI研究者からの別の古い格言を思い出させたいと思います。少し言い換えると、「AIは、機能するまではAIと呼ばれ、それからは単なるソフトウェアです」のように聞こえます。



数年前まで機械学習の最先端の基礎研究と見なされていたものは、現在では「単なるデータサイエンス」（または分析）と呼ばれることが多く、製薬業界に革命をもたらしています。深い学習を薬物発見に適用することで、私たちの生活が劇的に良くなる可能性は十分にあります。

生物医学イメージングにおけるコンピュータビジョンと深層学習

科学者がコンピューターにアクセスし、そこに画像をアップロードできるようになるとすぐに、彼らはすぐにそれらを処理しようとしました。基本的に、私たちは生物医学的画像について話している：放射線写真、超音波およびMRIの結果。古き良きAIの時代には、処理とは通常、輪郭や明るさなどの単純な特性に基づいて論理ステートメントを手動で推測することを意味していました。



1980年代には、監視対象の機械学習アルゴリズムへの移行が見られました、しかし彼らはまだハンドセットのタグに依存していました。単純な監視学習モデル（線形回帰や多項式近似など）は、SIFT（スケール不変特徴変換）やHOG（方向勾配ヒストグラム）などのアルゴリズムによって抽出された特徴でトレーニングされます。今日の深層学習の実用化につながった開発が数十年前に始まったことは当然のことです。



畳み込み神経ネットワークは、1995年にLawと同僚が生物医学画像の分析に最初に使用されました。フルオログラムで肺の癌性腫瘍を認識するためのモデルを提示しました。彼らの方法は私たちが今日慣れているものとは少し異なり、結果の導出には約15秒かかりましたが、概念は本質的に同じでした-ニューラルネットワークの畳み込みコアまで逆伝播を通して学習しました。彼らのモデルには2つの隠れ層が含まれていましたが、今日の人気のあるディープネットワークアーキテクチャには100以上の層があることがよくあります。



2012年に早送りします。畳み込み型ニューラルネットワークは、AlexNetシステムの登場で飛躍し、今では有名なImageNetデータセットのパフォーマンスが飛躍的に向上しました。ゲームGPUでトレーニングされた5つの畳み込み層と3つの密結合層を備えたネットワークであるAlexNetの成功は、機械学習で非常に有名になり、人々は今、「機械学習とAIのさまざまなニッチにおける「ImageNetの瞬間」。



たとえば、「Natural Language Processingは、2018年の大型トランスフォーマーの開発により、ImageNetの瞬間よりも長生きした可能性があります」、「ReinforcementLearningはまだImageNetの瞬間を待っています」などです。



AlexNetからほぼ10年が経過しました。コンピュータビジョンと深層学習モデルは徐々に改善されています。アプリケーションは分類を超えています。今日、彼らは画像をセグメント化し、深度を推定し、複数の2D画像から3Dシーンを自動的に再構築する方法を学びました。そして、これは彼らの能力の完全なリストではありません。



生物医学的画像分析のための深い学習は、研究のホットな分野になっています。副作用は、ノイズの必然的な増加です。 2019年に公開深層学習に関する約17,000の科学記事。もちろん、それらすべてが読む価値があるわけではありません。多くの研究者は、控えめなデータセットでモデルを過度に適合させている可能性があります。



それらのほとんどは、基礎科学や機械学習に貢献していません。深い学習への情熱は、以前はそれに興味を示さなかった学術研究者を、正当な理由でつかみました。これは、従来のコンピュータービジョンアルゴリズムが行うことを実行でき（TsybenkoとHornikのユニバーサル近似定理を参照）、多くの場合、より速く、より良く実行できるため、エンジニアは新しいアプリケーションごとに面倒な手動設計を行う必要がありません。

「無視された」病気と戦うまれな機会

これは、今日の薬物発見のトピックに私たちをもたらします-良いシェイクアップのためにある業界。製薬会社とその請負業者は、新薬を市場に出すための莫大な費用を繰り返すのが大好きです。これらのコストは主に、多くの薬が消費される前に研究とテストに長い時間がかかるという事実によるものです。



新薬の開発コストは25億ドル以上に達する可能性があります。コストが高く、収益性が比較的低いために、特定のクラスの薬剤に関する多くの作業がバックグラウンドに委ねられることがあります。



それはまた、不釣り合いな数の熱帯病を含む、適切に名付けられた「無視された病気」のカテゴリーにおける発生率の急上昇につながっています。それは最貧国の人々を苦しめ、治療に不利であると考えられています;そして発生率の低いまれな病気。それぞれに苦しむ人は比較的少ないですが、すべてのまれな病気を患っている人の総数はかなり多いです。約3億人と推定されています。そして、この数でさえ、専門家の悲観的な評価のために過小評価されている可能性があります。まれな病気に苦しむ人々の約30％は5年まで生きていません。



「ロングテール»まれな病気は、膨大な数の人々の生活を改善する大きな可能性を秘めています。ここで、機械学習とビッグデータが役に立ちます。公式に承認された治療法がないまれな（孤立した）病気の死角は、生物学者と機械学習開発者の小さなチームからの革新の機会を開きます。



ユタ州ソルトレイクシティのそのようなスタートアップの1つは、まさにそれを行おうとしています。Recursion Pharmaceuticalsの創設者は、希少疾患薬の不足を製薬業界のギャップと見なしています。彼らは、顕微鏡検査と実験室試験の結果を分析することにより、膨大な量のデータを受け取ります。ニューラルネットワークの助けを借りて、病気の特徴を特定し、治療法を探すことが可能です。



2019年の終わりまでに、同社は数千の実験を実行し、4ペタバイトを超える情報を収集しました。彼らはNeurIps2019コンペティションのためにこのデータの小さなサブセット（46 GB）を投稿しました。これは、RxRx Webサイトからダウンロードして、自分で遊ぶことができます。



この記事で説明するワークフローは、主にRecursion Pharmaceuticalsのホワイトペーパー[ pdf ]からの情報に基づいていますが、このアプローチは他の分野のインスピレーションとして役立つ可能性があります。



この分野の他のスタートアップには、Bioage Labs（老化疾患）、Notable Labs（腫瘍学）、TwoXARが含まれます。（治療の選択肢がないさまざまな病気）。通常、若い新興企業は革新的なデータ処理技術に従事しており、コンピュータービジョンによる深層学習に加えて、またはその代わりに、さまざまな機械学習方法を適用します。



次に、画像分析プロセスと、深部学習が希少疾患の薬剤発見ワークフローにどのように適合するかについて説明します。薬物発見の他のさまざまな分野に適用できる高レベルのプロセスを見ていきます。



たとえば、腫瘍細胞の形態への影響について抗がん剤をスクリーニングするために簡単に使用できます。おそらく、さまざまな薬の選択肢に対する特定の患者の細胞の反応を分析することさえあります。このアプローチでは、非線形主成分分析の概念を使用します、セマンティックハッシング[ pdf ]および古き良き畳み込みニューラルネットワーク画像分類。

形態学的ノイズの分類

生物学はめちゃくちゃです。したがって、高スループットのマルチパラメータ顕微鏡検査は、細胞生物学者にとって絶え間ないフラストレーションの原因です。結果の画像は、実験ごとに大きく異なります。温度、曝露時間、試薬の量などの変動は、研究された表現型または薬物作用に関係のない変化をもたらし、したがって、得られた結果のエラーを引き起こします。



たぶん、実験室の気候制御は夏と冬で異なった働きをしますか？スライドを顕微鏡に挿入する前に、誰かがスライドの横で昼食をとったのではないでしょうか。たぶん、培養培地の成分の1つの供給者が変わったのでしょうか？または、サプライヤーは自社のサプライヤーを変更しましたか？膨大な数の変数が実験の結果に影響を与えます。意図しないノイズの追跡と強調表示は、データ駆動型の薬物発見における主要な課題の1つです。



顕微鏡画像は、同じ実験で大きく異なる可能性があります。画像の明るさ、細胞の形、オルガネラの形、および他の多くの特性は、対応する生理学的効果またはランダムエラーのために変化します。



したがって、下の図の画像は同じものから取得されますスコット・ウィルキンソンとアダム・マーカスによって編集された、公に入手可能な一連の転移性癌細胞顕微鏡写真。飽和度と形態の変化は、実験データの不確実性を反映しているはずです。それらは、処理に歪みを導入することによって作成されます。これは、研究者が分類問題で深部神経ネットワークを正規化するために使用する増強の一種の類似物です。したがって、大きなモデルを大きなデータセットに一般化する機能が、ノイズの海で生理学的に重要な機能を探すための論理的な選択であることは当然のことです。





ノイズの多いデータにおける治療効果と副作用の兆候



まれな病気の主な原因は通常、遺伝子変異です。これらの疾患の治療法を見つけるためのモデルを構築するには、さまざまな変異の影響と、さまざまな表現型との関係を理解する必要があります。特定のまれな病気の可能な治療法を効果的に比較するために、神経ネットワークは何千もの異なる突然変異に基づいて訓練されます。



これらの変異は、小さな干渉RNAを使用して遺伝子発現を抑制することで模倣できます。（siRNA）。赤ちゃんが足首を掴むのと少し似ています。速く走ることができても、姪や甥が両足からぶら下がっていると、速度が劇的に低下します。 siRNAも同様に機能します。干渉するRNAの小さなシーケンスが、特定の遺伝子のメッセンジャーRNAの対応する部分に付着し、完全な発現を妨げます。



特定の病気の単一の細胞モデルの代わりに何千もの突然変異から学ぶことによって、神経ネットワークは多次元の隠された空間で表現型をコード化することを学びます。結果として得られるコードは、疾患の表現型を健康な表現型に近づける能力によって薬物を評価することを可能にし、それぞれが多次元の座標のセットによって表されます。同様に、薬の副作用は表現型のコード化された表現に埋め込むことができ、薬は病気の症状の消失だけでなく、有害な副作用を最小限に抑えるためにも評価されます。





この図は、疾患の細胞モデル（赤い点で表されている）に対する治療の効果を示しています。治療とは、コード化された表現型を健康な表現型（青い点）に近づけることです。これは、多次元の隠された空間での表現型コーディングの簡略化された3D表現



です。このワークフローに使用される深層学習モデルは、CIFAR-10データセットやCIFAR-100では、何千もの異なる分類マークにすぐに慣れることはありません。



さらに、この画像ベースの薬物発見方法は、ImageNetなどのデータセットで最適なパフォーマンスを提供する数百のレイヤーを備えた同じDenseNetまたはResNetアーキテクチャでうまく機能します。



多次元空間にエンコードされたレイヤー活性化値は、表現型、病気の病因、治療間の関係、副作用、および他の病気を反映しています。したがって、これらすべての要因は、コード化された空間の変位によって分析できます。この表現型コードは、コーディングの相関関係を減らすため、または他の目的のために、特別な正規化（たとえば、レイヤーの異なるアクティブ化間の共分散を最小化することによる）を受けることができます。



次の図は、簡略化されたモデルを示しています。黒い矢印は、コンボリューション+プーリングの操作を表しています。青い線は緊密な接続を表しています。簡単にするために、レイヤーの数を減らし、残りの接続は示していません。





薬物発見のための深層学習モデルの簡略図

薬物発見と製薬業界における深層学習の未来

新薬を市場に出すための高いコストにより、製薬会社はしばしば深刻な病気のための薬の研究よりも市場のヒットを選ぶようになりました。スタートアップの小規模なデータアナリストチームは、この分野で革新するためのより良い設備を備えていますが、無視されたまれな病気は、市場に参入し、機械学習の価値を実証する機会を提供します。



このアプローチの有効性は証明されています。私たちは重要な研究の進歩を見ており、いくつかの薬はすでに臨床試験の第一段階にあります。たとえば、RecursionPharmaceuticalsなどの企業のわずか数百人の科学者とエンジニアのチームがこれを達成しています。他の新興企業が間近に迫っています。TwoXARには、他のカテゴリーの疾患で前臨床試験を受けているいくつかの候補薬があります。



医薬品開発への深い学習とコンピュータービジョンのアプローチは、大規模な製薬会社と医療全般に大きな影響を与えることが期待できます。これが一般的な病気（心臓病や糖尿病を含む）の新しい治療法の開発にどのように影響するか、そして今日まで見えないままになっているまれな病気にどのように影響するかがすぐにわかります。



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