遺伝子ドライブとCRISPR：歴史、可能性、スタートアップ

人類の本質そのものがまもなく変わるでしょう。これらの変化は根本的かつ急速になります-私たちの種の歴史の中でそのようなことは一度もありませんでした。私たちの物語の1つの章がちょうど終わり、次の章が始まります。



CRISPR（「crispr」と発音）という無害な名前の新しい遺伝子技術のおかげで、人間の存在の革命が可能になります。多くの読者はすでにこの名前をニュースで見ているかもしれません、そして他の主流のメディアはすぐにそれを取り上げるでしょう。 CRISPRは、Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats（短いパリンドロームリピート、グループで規則的に間隔を空けたもの）の略です。 CRISPRは、vi（Unixのビジュアルテキストエディター）がソフトウェアにとって何であるかをゲノミクスにとって重要です。 CRISPRは、遺伝子エンジニアに前例のない機会を与えるゲノム編集技術です。それは彼らを遺伝子ハッカーに変えます。 CRISPRが登場する前は、遺伝子工学は遅く、費用がかかり、不正確でした。これで、ゲノム編集を安価に、正確に、再現性よく行うことができます。



このテキストは、CRISPR開発の歴史を技術的に説明したものではありません。また、遺伝子ドライブ[1]についても説明します。これは、CRISPRと組み合わせて使用​​すると、遺伝子エンジニアにさらに強力な力を与える生物学的手法です。以下に、このトピックをさらに深く掘り下げることに関心のある人のためにいくつかのリンクを追加しました。技術的な詳細については、それらを読むことができます。最後に、これらのテクノロジーの意味と展望について簡単に説明します。



背景情報を簡単に見てみましょう。 DNAに記述されている遺伝子コードは、地球上に存在するあらゆる種類の生命体を生成するソフトウェアと見なすことができます。遺伝学者はゲノムを解読する方法を研究していますが、このコードを変更する機会がほとんどないという事実によってすべてが複雑になっています。比較すると、ソフトウェア開発者が、ほとんど理解できず、コードを変更できない非常に強力なプログラムにアクセスできる場合を想像してみてください。しかし、コードを編集する機能が現れ、科学者が「遺伝子ソフトウェア」を変更できる場合は、研究を真剣に受け止めることができます。エンジニアは、コードを変更するだけでなく、修正および改善する機会もあります。ハッカーが再び現れます。



この驚くべきテクノロジーがどこから来たのかを知ると、理解しやすくなります。 1980年代、大阪大学の科学者たちは、細菌E ColiのDNAを配列決定し、何か奇妙なことに気づきました。 DNAはヌクレオチドの長鎖で構成されており、その内部には、場違いな奇妙なヌクレオチド配列のクラスターが繰り返されていました。彼らは、ランダムなDNA鎖によって中断されているように見えました。時間が経つにつれて、同様のクラスターが他のいくつかの細菌で発見され、CRISPRという名前が付けられました（この名前は、科学者が発見したことを非常に簡潔に説明しています）。しかし、それが何であるか、そしてこの発見の機能が何であるかを誰も知りませんでした。



科学者にこれらの質問に対する答えを与えたいくつかの発見がありますが、最も重要な2つを強調する価値があります。まず、3つの異なるチームが最近、遺伝物質の新しいデータベースを使用し、これらのCRISPRストランドが異常なウイルスDNAのように見えることに気づきました。第二に、国立生物工学情報センターの優秀な進化生物学者であるエフゲニー・クニンは、これがウイルスに対する保護の細菌学的メカニズムであるという重要な結論に達しました。このアイデアは、最終的にCRISPRの目的の定式化につながりました。



人間として、私たちは常にさまざまなバクテリアやウイルスと戦っています。そのため、バクテリアやウイルス自体が何十億年もの間、自分たちの生存のために戦ってきたのは驚きかもしれません。毎日、何兆、何兆ものバクテリアがウイルス（バクテリアを攻撃するウイルスはファージと呼ばれます）によって殺されます。ほとんどの人は、何千年もの進化の後に私たちが持っている「武器」、つまり免疫のおかげで、なんとか自分のファージに対処することができます。 CRISPRは免疫システムで使用できる非常に効果的な武器であることがわかりました。



混乱を避けるために、1つの点を明確にしておきます。 CRISPRは特定の異常なDNA鎖の記述であると以前に説明しました。これらのチェーンを防御メカニズムとして使用したり、ゲノムを編集したりするには（これについては後で詳しく説明します）、Casと呼ばれるツールが必要です。 Casタンパク質について読むと、Cas9（またはCas3など）についても言及されていることがあります。これらのツールの完全なセットは、CRISPR / Casと呼ばれることもありますが、通常はCRISPRとだけ言います。これは私が固執する用語です。



すべてがどのように機能するかについて説明しましょう。 CRISPRを使用するバクテリアがウイルス攻撃を撃退すると、Casタンパク質を使用してウイルスDNAのフラグメントをキャプチャし、それらのフラグメントをDNAに挿入します。ウイルスがそのようなよく準備された細菌を攻撃するのに十分に運が悪い場合、この細菌はウイルスを認識するためのパターンとしてCRISPRチェーンを使用し、Casを使用してウイルスを無害な粒子に分解します。



これは非常にクールなメカニズムです。 Casタンパク質はウイルスのCRISPR遺伝子を自身のDNAからRNA分子にコピーします（DNAのように、RNAはゲノムの構造を記録するために非常に重要です）。これにより、Casタンパク質とRNAからなる構造が形成されます。その作成後、この構造はセルの周りをさまよい始めます。この構造が別の分子と衝突すると、DNAが含まれているかどうかを確認し、見つかった場合はヌクレオチド配列を読み取ります。このシーケンスが保存されているCRISPRチェーンと一致する場合、既知のウイルスが検出されています。次にRNAがキャプチャされ、CAS酵素がウイルスDNAをギロチンのように切断します（または、ウイルスを生きていると考えたい場合は、ウイルスDNAを殺します）。あなたにとって、これが生物学の実体によって実装されたある種の免疫学的アルゴリズムのように聞こえるなら、あなたは一般的に正しいです：

CRISPR.() //    
     (        CRISPR.)
        CRISPR.cas9.() //   
        CRISPR.cas9.() // 


      
      

        
        
        
      

    
        
        
        
      
      

        
        
        
      

    
    

CRISPR.wander() - until encounter another molecule
        If (new molecule contains DNA and DNA matches
            CRISPR.dna) CRISPR.cas9.grab() // nab the viral dna
            CRISPR.cas9.chop() // kill the virus!
    continue
      
      

        
        
        
      

    
        
        
        
      
      

        
        
        
      

    
    

かっこいいですね。この謎を解読すると、作者に博士号を授与したり、助教授を教授にしたりすることができますが、今ではノーベル賞を受賞することもできます。結局のところ、人類の運命を変える可能性のある発見について話しているのです。重要なのは、いくつかの異なるチームが独立して取り組んでおり（そして今、彼らは互いに競争している[2]）、信じられないほどの洞察がこれらの各チームに降りかかったということです。彼らは、何百万年もの進化の結果として作られた免疫システムが遺伝子工学に革命を起こす可能性があることに気づきました。科学者がCRISPRメカニズムを使用する機会があれば、DNAの個々のフラグメントを正確に分離して切り出すことができます。さらに、CRISPRと2つの異なるCas9タンパク質の助けを借りて、任意の構造からセグメント全体を正確に切り出すことができます。承知しました、これは、ゲノム編集のタスクの半分にすぎません。不要なシーケンスを削除した後、その場所に必要な遺伝子を挿入する必要があります。結局のところ、それは非常に簡単です。削除されたフラグメントを置き換える遺伝子を導入するだけで、既存の復元酵素がすべてを自動的に組み立てます。



CRISPRの最も優れた点の1つは、汎用性があることです（すでに存在するほとんどのゲノム編集方法とは異なり、限られた数の生物で機能します）。理論的には、CRISPRはあらゆる（地上の）生命体で機能します。



CRISPRが人類の未来のためにどれだけ良いことができるかについて少し考えてみましょう。動物界の敵を無力化することができます。遺伝病の治療ができるようになります。おそらく、ウイルス性または細菌性の疾患に対する治療法を開発することができ、この治療法は個別で非常に効果的です。たぶん私たちは癌の治療法を見つけることさえできます。そして（あるいは「しかし」と言うべきですが）私たちは「個々の秩序によって」人々を創造する機会があります。



これはCRISPRです-これまでに作成された中で最も強力な遺伝子工学技術です。ただし、CRISPRでは、一度に1つの遺伝子と1つの生物のみを変更できます。ビューレベル全体で変更を加えるには、CRISPRには別のテクノロジーであるGeneDriveが必要です。最初にそれを定義してから、すばやく適切な逸脱を行い、プログラミングの歴史の中で最も有名なハックの1つについて話しましょう。



Gene Driveのコンセプトは、約15年前から存在しています。遺伝子の特定のバージョン（対立遺伝子としても知られています）は、性的に生殖する種の世代にまたがっています。これは、子孫のDNAの半分が各親からのものであるため、対立遺伝子が50％の確率で各子孫に継承されることを意味します（親の1つだけがこの特定のバージョンを持っている場合）。したがって、青い目のアレルと茶色のアレルがある場合、子供の目は50％の確率で青または茶色になります。次世代の外的要因に関係なく、対立遺伝子は25％の確率で伝達されることは明らかです。私たちが話している外的要因は何ですか？最も明白なのは自然な選択です。特定の対立遺伝子がその所有者に特定の利点を与える場合、その後、それがより多くの人口に受け継がれる可能性が高い名前。 Gene Driveは、遺伝子を「利己的」にするメカニズムであり、選択の影響に関係なく、50％を超える確率で継承の可能性を高めます。



CRISPRを使用して人口全体に大きな影響を与えたい場合、このアイデアは非常に重要です。たとえば、マラリアを広めないように蚊を変更するには、何百万もの蚊にCRISPRを適用する必要はなく、変更が世代を超えて弱くなるのを確認する必要があります（これらの変更が種に利益をもたらさないと仮定します）が、 Gene Driveは、このテクノロジーが集団内で遺伝子を拡散するのにはるかに効率的だからです。これは、新しいキャラクター、MITのKevinEsveltが登場する場所です。 Esveltのアイデアは、遺伝子ドライブをCRISPRの並外れた精度と組み合わせて使用​​することでした。したがって、彼は歴史上最も強力なGeneDriveテクノロジーを作成することができました。



彼が何をしたかを理解するために、ソフトウェアの世界に触れてみましょう。1984年、Unixオペレーティングシステムの発明者であり、史上最高のプログラマーの1人であるKen Thompsonが、彼のお気に入りのハックについて書いています[3]。彼らは、あらゆるUnix-OCインフラストラクチャに感染する可能性のある素晴らしい再帰ウイルスを作成しました。それはこのように機能しました：

• Thompsonは、最初に標準のUnix認証プログラム（Cで記述）のソースコードを変更しました。これは、システム上の任意のユーザーになることができる秘密のバックドアを作成するために必要でした。

if（password == "password"またはpassword == "special password Ken"）

許可ユーザー



if（password == "ユーザーのパスワード"またはpassword == "kenの特別なパスワード"）、

ログインユーザー。



この単純なハックにより、トンプソンは自分のバージョンのログインプログラムが組み込まれているすべてのUnixシステムに完全にアクセスできるようになりました。しかし、このプログラムのソースコードを見た人には明らかでした。

• 次に（そしてこれは本当に陰湿な瞬間です）Thompsonは、入力されたソースコードに関係なく、ログイン用のコードのコンパイルを認識し、結果のファイルにバイラルコードを挿入できるように、Cコンパイラのソースコードを変更しました。[4]

したがって、Unixシステムのカーネル全体を再構築するはずだったコードが変更され、ハッキングされたバージョンのOSが作成されました。そしてこれは、KevinEsveltがどうやってDNAを解読したかをよく表しています。



Esveltは、DNAが生命そのもののコンパイラーであることに気づきました。CRISPRチェーンを含む人生のすべては、このコンパイラによって作成されました。したがって、Thompsonのように、Esveltは、コンパイラ自体を変更して、コンパイル対象を変更できることに気付きました（元のプログラムで使用されている命令に関係なく）。Esveltハックの簡単な説明を考えてみましょう。

• 胚のDNAに適用されるCRISPRチェーンを作成して、必要な変更を加えます。たとえば、茶色の目の遺伝子を青いの遺伝子に置き換えましょう。
• CRISPR, , , . , , .
• , , CRISPR, , , . , ( CRISPR) , .
• . , !

これがジーンドライブの本質です。どのような変更を加えても、100％の確率ですべての子孫に再現されます[5]。これは、新しい特性が例外的な速度で種全体のゲノムを通過するという事実につながります。



さまざまな生物（蚊から細菌まで）を制御しようとすると、GeneDriveテクノロジーの多くの用途と用途があります。しかし、それを私たちの種に適用することを想像してみましょう。このように人間の胚を改変することは不道徳であると主張する人もいるかもしれません。政治家、宗教指導者、倫理学者は、CRISPRの使用（特に人類を変えるため）は違法であると宣言します。一方で、メリットについて考えてみましょう。遺伝病は、赤ちゃんが生まれる前に完全に排除することができます。さらに、ゲノムの構造と構造についての理解がますます進んでいます。子供たちに（そしてGene Driveの助けを借りて）子供たちに与えることができるすべての利点を想像してみてください。社会への利益について考え、たぶん、すべての子供たちのIQを10（または20、または30）ポイント上げることができます。



人々が人口の特徴を変えるのを防ぎ、止めることができるものは何ですか？上記の例に戻ると、科学者が高度なインテリジェンスの遺伝的基礎を完全に理解している場合はどうなりますか？政府が人口の変化を禁止することを妨げるものは何ですか？そして、ライバル政府は何をすることを選ぶでしょうか？



YCombinatorはすでにCRISPRスタートアップへの投資を開始しており、この方向性を発展させると思います。遺伝的「プログラマー」が生命のコードにアクセスできるようになると、制限がなくなることを理解することが重要です。現在、さまざまなアプリケーション（既存および潜在的）が目立っています。科学者たちはCRISPRを使用してヤギのゲノムを変更し、牛乳にクモの絹（大量に生産するのが難しい非常に珍しい材料）を生産するようにしました！ CRISPRは血友病を治療し、抗生物質に取って代わることさえできることも示唆されています。中国の科学者はCRISPRを使用してヒトの胚（生存不能な胚）を改変しており、この症例は多くの論争を引き起こしています。 CRISPRを利用した人間は、見た目ほど遠くはありません。



CRISPRを適用するための技術と技術はますます良くなっています。それらはより正確で、予測可能で、より安価になります。私たちは遺伝子コードについてますます学んでいます（一部、CRISPRを使用すると、ある遺伝子を削除して別の遺伝子をその場所に配置したときに何が起こるかを確認できるためです）。テクノロジーを止めることはできず、避けられない結論が1つあります。それほど遠くない将来、私たちはほとんどすべての生き物を望みどおりにプログラムできるようになるでしょう。人を含む。人間の存在の定義を修正したいという衝動に抵抗するかどうかは、未解決の問題です。一部の個人や社会の決定的な一歩は時間の問題だと思います。



このテキストの初期のバージョンを読んでコメントしてくれたSamAltman、Craig Cannon、Karen Lien、JohnRalstonに感謝します。

リンク

RadioLab- CRISPR

Breakthrough DNA Editor Born of Bacteria -Quanta Magazine Rewriting

the Code of Life-The New Yorker、Jan 2 2017-Michael Spector

Emerging Technology：Concerning RNA-guided gene drive for the change of wildpopulations-Kevin M Esvelt、Andrea L Smidler、Flaminia Catteruccia、George M Church

CRISPR

Wiki Gene Drive Wiki

ノート

1. 読むよりも聞く方を好む場合は、RadioLabに優れたCRISPRポッドキャストがあります。
2. UCバークレーとマサチューセッツ州のBROADインスティテュートは、CRISPRの権利紛争における2つの主要な反対者です。BROADの仕事のタイムラインはここで見ることができます。
3. ケントンプソンハックの影響は甚大です。これがトンプソンの古典的なエッセイ「信頼ができるかどうかについての考察」と彼の発見の良い要約です。
4. Thompsonのハックについて読むと、Thompsonが実際にさらに進んで、Cコンパイラを変更して、Thompsonが自分自身を認識し、認証ルーチン認識コードをコードインジェクションプログラムに挿入できるようになっていることがわかります。
5. この声明は、すべての世代に完全に当てはまるわけではありません。最初は効率が非常に高いはずですが、生物学はしばしば私たちに驚きを投げかけます。研究者は、生物が実際にジーンドライブに対する耐性を発達させる可能性があることを発見しました（抗生物質耐性のように）。

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便利な素材

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