ビデオ：Sannuga、Cellscape.co.uk / ETHチューリッヒ、Ban Lab Virus
は、感染した細胞のリソースを使用して他の細胞を複製し、さらに感染させます。同じメカニズムを通じて、病気は他の個人に広がります。ウイルスのライフサイクルで最も重要な段階は、ウイルスRNAゲノムからの指示に基づいて構築された新しいウイルスタンパク質の合成です。タンパク質細胞工場であるリボソームは、これらの青写真に従ってウイルスタンパク質をリベットで留め始めます。
細胞が健康な場合、リボソームは厳密に測定されたペースでRNAに沿って移動し、ステップごとに3つのRNAヌクレオチドを読み取ります。この3文字のコードは、成長するタンパク質に結合する対応するアミノ酸を識別します。リボソームが1つまたは2つのRNAヌクレオチドを前後に動かして、この正しい3つの部分からなるパターンから逸脱することはめったにありません。リボソームのそのようなシフト（「リーディングフレームシフト」と呼ばれる）が発生した場合、それは遺伝暗号の読み取りにエラーを引き起こします。
私たちのセルでは、フレームシフトはほとんど発生しません。これは細胞タンパク質を機能不全にするでしょう。しかし、コロナウイルスやHIVなどの一部のウイルスのライフサイクルは、リーディングフレームのシフトに正確に依存します。このようなイベントの間、ウイルスタンパク質のレベルが調節されます。たとえば、SARS-CoV-2ウイルスは、COVID-19を引き起こすものであり、ウイルスRNAの異常で紛らわしい折り畳みによって提供されるリーディングフレームのシフトに決定的に依存しています。
したがって、フレームシフトはウイルスにとって不可欠であり、私たちの体ではほとんど発生しないため、そのようなシフトを防ぐ化合物は、効果的な抗ウイルス薬として役立つ可能性があります。確かに、ウイルスRNAがリボソームとどのように相互作用し、リーディングフレームのシフトを引き起こすかはまだわかっていません。これは、医薬品開発のために知っておくことが重要です。
得られたコロナウイルスの複製に重要なプロセスの詳細図
チューリッヒ高等工科専門学校とベルン大学、ローザンヌ大学、コーク大学（アイルランド）の研究者チームは、リーディングフレームシフト中に発生するウイルスゲノムとリボソーム間の相互作用を初めて特定することができました。彼らの研究結果はジャーナルScienceに掲載されました 。
細線細工の生化学的実験の助けを借りて、研究者たちは、リーディングフレームがシフトしたSARS-CoV-2RNAゲノムのまさにその部位でリボソームを見つけることができました。彼らは、低温電子顕微鏡を使用してこの分子複合体を研究することに成功しました。
作業の結果、このプロセスを前例のない詳細で説明し、疑われさえしなかった多くの新しいプロパティを発見することができました。リーディングフレームがシフトすると、そのダイナミズムで有名なリボソームマシンは不自然な構成を取ります。これは、情報がウイルスゲノムから読み取られています。科学者たちは、その後にその構造の調査結果をトレースし、インビトロと で 生体実験。 特に、このプロセスで目的の化合物をどのようにターゲットにできるか。チューリッヒ工科大学の分子生物学教授であり、この研究の共著者であるNenad Banは、次のように強調しています。 。」
抗ウイルス薬開発の潜在的なターゲット
リボソームにおけるそのようなフレームシフトイベントへのSARS-CoV-2の依存性は、抗ウイルス薬の開発に役立つ可能性があります。以前の研究によると、コロナウイルスのリーディングフレームシフトを阻害できるいくつかの薬が知られています。しかし、新しい研究により、これらの化合物が感染細胞のSARS-CoV-2レベルにどのように影響するかについての洞察が得られました。
設定された実験では、両方の化合物がウイルス複製を2〜3桁抑制しましたが、処理された細胞には毒性がありませんでした。同時に、それらの1つはウイルス複製を抑制し、リーディングフレームのリボソームシフトを阻害し、2番目の作用は異なるメカニズムに基づいている可能性があります。
これらの化合物は現在、治療に使用するのに十分な効力はありませんが、この研究は、リボソームフレームシフトの阻害がウイルス複製に劇的に影響し、より良い化合物の開発への道を開くことを示しています。すべてのコロナウイルスがリーディングフレームをシフトするためのそのようなメカニズムの保存に依存しているという事実のために、このプロセスと戦うことを目的とした薬は、SARS-CoV-2に遠い関係にある他のコロナウイルスとの戦いに治療効果があるかもしれません。 「私たちの将来の研究は、フレームシフトのウイルス読み取りを抑制する細胞防御メカニズムの理解に焦点を当てます。これは、同様の作用メカニズムを持つ小さな化合物の開発に役立つ可能性があるためです」とBan氏は述べています。
SARS-CoV-2ウイルスのRNA（黄色）は偽結節構造（多色、右下）を形成し、リーディングフレームがリボソーム（茶色）に沿って移動するとシフトを引き起こします。したがって、ウイルスRNAはウイルスタンパク質合成のレベルを制御します。研究の詳細については、上記のリンク先のビデオをご覧ください（グラフィック：Said Sannuga、Cellscape.co.uk / ETH Zurich、The Ban Lab）
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